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综述:代谢组学在糖尿病研究中的应用

作者:小浪-迈维代谢日期:2017年9月1日 16:32
糖尿病是全球范围内威胁健康的主要疾病。其发生发展过程中代谢物特征的改变对于了解其病理过程以及发现潜在的生物标志物和药物靶点是非常重要的。代谢组学是一种新兴的工具用以揭示代谢物变化和了解糖尿病发病机制。此篇文章主要阐释了代谢组学在糖尿病研究中的应用,包括糖尿病心血管疾病,糖尿病肾病,糖尿病视网膜病变,糖尿病神经病变等。
糖尿病是一种复杂的代谢紊乱疾病,与胰岛素抵抗,受损胰岛素信号,β细胞功能紊乱,血糖异常,脂类代谢改变,亚临床验证和氧化应激增加等相关。在2015年糖尿病患者达到4亿1500万人,2040年将达到6亿4200万人。
糖尿病的发病机制有多种途径,包括血糖增加,胰岛β细胞功能紊乱,胰岛素抵抗和血管疾病。急性糖尿病一般在糖尿病早期发生,包括低血糖,糖尿病酮症酸中毒,高渗性高血糖综合征和糖尿病乳酸中毒。慢性糖尿病一般在糖尿病的晚期发生,包括脑血管疾病,糖尿病冠状动脉疾病,糖尿病周围神经病变,糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病,微血管疾病和糖尿病足病。2型糖尿病是一种长期的疾病,降低了人们的生活品质并且增加了死亡率。目前暂时没有对糖尿病有效的药物能够治疗,但是在亚临床症状出现前对其进行干预是一种有效的预防或者延缓疾病发生的一种有效的方法。所以,发现早期诊断糖尿病的生物标志物是非常重要的。
代谢组学是一种可以提供生物样本代谢信息的系统生物学方法。其已经广泛的应用在糖尿病的诊断和治疗当中。近期在8000个体中(1940名糖尿病患者)进行meta分析的结果显示,与2型糖尿病发病相关的代谢物包括,异亮氨酸,亮氨酸,缬氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸,甘氨酸和谷氨酰胺。许多研究显示血浆中的支链氨基酸及其衍生物,芳香族氨基酸和α-羟基丁酸与糖尿病发病相关。此篇文章主要介绍目前一些研究中发现的与糖尿病发病相关的代谢物。
 
1.糖尿病冠心病代谢组学研究简介
2006年Kirschenloh等应用代谢组学方法对244名男性糖尿病冠心病患者的血清在NMR检测平台下进行分析,结果表明与血管造影相比较通过NMR检测平台对糖尿病冠心病的检测水平很差。2014年Zhang et al对21名服用了格列吡嗪以及23名服用了二甲双胍的患者的血清在LC-QTOFMS检测平台下进行代谢组学分析,结果表明这两种药物对糖尿病冠心病患者有着长期的治疗作用。2014年Badeau et al对26空白对照以及25名服用罗格列酮的患者血清在NMR检测平台进行代谢组学分析,找到差异代谢物谷氨酰胺,乳酸。在长期服用罗格列酮的糖尿病患者血清中乳酸以及谷氨酰胺浓度发生了变化,与胰岛素配合治疗显示对冠心病有改善作用。2015年Wu et al对292名糖尿病高血压,糖尿病非酒精性脂肪性肝病,糖尿病冠心病患者血清在UPLC-QTOFMS检测平台下进行代谢组学检测,找到差异代谢物4-羟基-3-甲氧基扁桃酸,结果表明血糖异常患者的血清中代谢物的代谢图谱发生了变化,预示着异常情况的发生。
 
2.糖尿病肾病代谢组学简介
2006年Makinen et al对182名1型糖尿病患者和21名1型糖尿病患者的血清在NMR检测平台进行代谢组学分析,结果显示在NMR检测平台发现的代谢物对于糖尿病肾病的诊断具有一定价值。2008年Makinnen et al对251名正常白蛋白尿的糖尿病患者,137名微量白蛋白尿的糖尿病患者以及225名白蛋白尿的糖尿病患者血清在NMR检测平台进行代谢组学分析,结果表明通过NMR检测平台获取的血清中的代谢物的信息可以有效的区别1型糖尿病患者于非1型糖尿病患者。2012年Van et al对26名1型微量白蛋白尿糖尿病患者和26名正常人的尿液在GC-MS,LC-MS检测平台下进行代谢组学检测,找到差异代谢物酰基肉碱,酰基甘氨酸和色氨酸代谢物通路相关的代谢物,结果表明基于LC-MS平台检测尿液中的代谢物可以有效的区分正常白蛋白尿排泄率组中渐进性和非渐进性的患者,准备度达到75%。2009年zhang et al对25名健康人和8名糖尿病肾病以及33名2型糖尿病患者血清在UPLC-QTOFMS检测平台下进行代谢组学检测,找到差异代谢物亮氨酸,二氢神经鞘氨醇和鞘氨醇,结果表明这几种代谢物的差异对于糖尿病的诊断和治疗具有较大价值。2011年Zhu et al对30名正常人和30名2型糖尿病患者以及52名糖尿病肾病患者血浆在NPLC-TOFMS,Ion trap-MS检测平台下进行代谢组学分析,找到3种与糖尿病相关的差异代谢物,8种糖尿病肾病相关的差异代谢物及其共用的7种差异代谢物。结果表明2种新型生物标志物可以作为区分2型糖尿病和糖尿病肾病的有效标志物。2011年Han et al对30名健康人,30名糖尿病患者以及90名糖尿病肾病患者的血浆在GC-MS检测平台下进行代谢组学检测,找到差异代谢物游离脂肪酸以及必须脂肪类物质,结果表明脂肪酸在血浆中的浓度可以作为糖尿病与糖尿病肾病区分的生物标志物。2013年Sharma K et al对94名健康人以及糖尿病慢性肾病和糖尿病非慢性肾病的尿液在GC-MS检测平台下进行代谢组学检测,找到13种线粒体中的差异代谢物,结果表明尿液样本对于研究糖尿病肾病的代谢机制是有一定价值的。此外还有很多研究找到了与糖尿病肾病相关的代谢物,如肌苷,酰基肉碱,己糖,酪氨酸,组氨酸,3-羟基丁酸酯,甜菜碱,尿毒素,葡萄糖苷酸,丙氨酸,丙酮酸酯,柠檬酸,尿囊素,延胡索酸,苯丙氨酸,马尿酸,苯甲酸酯,顺乌头酸,葡萄糖醛酸甙,磷脂等。
 
3.糖尿病视网膜病变以及糖尿病视网膜病变代谢组学简介
2011年Munipally et al对35名健康人和22名糖尿病视网膜膜病变患者以及24名增值性糖尿病视网膜病变患者的血清再HPLC-MS检测平台下进行代谢组学分析,找到差异代谢物犬尿素,犬尿喹啉酸,3-羟基犬尿素,结果表明这些差异代谢物与糖尿病视网膜病变相关。2010年Barba et al对22名增生性视网膜病变1型糖尿病患者和22名无糖尿病患者的玻璃体液在NMR检测平台进行代谢组学检测,找到差异代谢物乳酸,葡萄糖,半乳糖醇,抗坏血酸,结果表明这些差异代谢物与增生性视网膜病变1型糖尿病相关性很高。2011年Li et al对2只糖尿病大鼠和健康大鼠的血清在GC-MS检测平台下进行代谢组学分析,找到差异代谢物脂肪酸类,氨基酸类以及葡萄糖。2011年Freeman et al对STZ诱导的糖尿病大鼠和正常大鼠的肾脏,背根神经节,甲状腺组织在以及组织在GC-MS,UHPLC-MS检测平台下进行代谢组学分析,找到差异代谢物葡萄糖,多元醇代谢通路相关代谢物,以及线粒体中氧化磷酸化和脂质代谢相关的代谢物。
 
4.妊娠糖尿病代谢组学简介
2010年Graca et al对82名健康人以及27名妊娠期糖尿病患者在NMR检测平台进行代谢组学检测,找到差异代谢物葡萄糖,谷氨酸,甘氨酸,脯氨酸,丝氨酸,牛磺酸,乙酸盐,甲酸盐,肌酸酐以及甘油磷脂酰胆碱等。2011年Diaz et al对45名健康人和43名妊娠期糖尿病患者的血液以及尿液样本在NMR检测平台下进行代谢组学分析,找到差异代谢物3-羟基异丁酸,2-羟基异丁酸,N-甲基烟酰胺,胆碱,N-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺,氧化三甲胺以及甜菜碱。2012年Graca et al对47名健康人和43名妊娠期糖尿病患者尿液在UPLC-MS检测平台下进行代谢组学检测,并没有找到具有显著差异的代谢物。2013年Diaz et al对85名健康人和42名妊娠期糖尿病患者在NMR检测平台下进行代谢组学检测,找到差异代谢物胆碱,葡萄糖,甲基烟酰胺,木糖,4-羟基苯乙酸以及马尿酸。2015年Bentley-Lewis et al对96名健康人和96名妊娠期糖尿病患者的血清在LC-MS检测平台进行代谢组学检测,找到6种差异代谢物,包括邻氨基苯甲酸,丙氨酸,谷氨酸,肌酸酐,尿囊素,丝氨酸。2015年Enquobahrie et al对180名健康人和178名妊娠期糖尿病患者进行代谢组学分析,找到差异代谢物丙氨酸,丝氨酸,5-羟基色氨酸,丝氨酸,肌氨酸,焦谷氨酸,延胡索酸,含羞草碱,乳酸,甘醇酸,尿素。2016年Nevalainen et al对295名健康人和69名妊娠期糖尿病患者血清进行代谢组学分析,找到差异代谢物精氨酸,甘氨酸,isovalerylcarnitine。

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